作者：戴朴 韩明昱
耳聋是临床最常见的遗传病之一。我国作为世界人口大国，听力残疾人多达2780万，占残疾人总数的33.51%，其中0～6岁听障儿童达13.7万，且每年新生聋儿2.3万。耳聋已成为严重影响我国人口素质、增加国民医疗支出、制约经济快速发展的重大疾病。因此，做好耳聋的预防与出生缺陷干预是关系我国社会经济长远发展的战略性需求。
耳聋预防与出生缺陷干预的关键是明确耳聋病因。目前推测2/3的先天性感音神经性耳聋与遗传因素有关，其余多与环境因素有关。环境因素致聋可通过日常防护与医疗措施有效避免，而遗传性耳聋则有赖于分子病因明确后方能做到“有的放矢”。遗传性耳聋中，非综合征型耳聋占70%，这其中80%为常染色体隐性遗传，15%为常染色体显性遗传，其他5%为线粒体或X连锁遗传，因此常染色体隐性遗传的非综合征型耳聋所占比例最大。遗传性耳聋多为单基因突变导致且具有高度遗传异质性，至今已有84个耳聋基因被克隆；非常有意义的发现是，中国绝大部分遗传性耳聋只与少数几个基因有关，包括导致先天性耳聋的GJB2、与大前庭水管综合征（LVAS）相关的SLC26A4以及对氨基糖甙类药物敏感的线粒体基因（A1555G和C1494T突变），所占比例分别为21%、15%和4.4%，此外GJB2和SLC26A4突变在正常人群的携带率均为3%左右。耳聋基因诊断由此应运而生，并在我国顺利实现了“基础→临床”的转化，耳聋分子病因的明确为耳聋遗传咨询提供了科学的理论依据，并使耳聋基因产前筛查与诊断、预防聋儿出生成为可能，与传统检查相比，耳聋基因诊断拥有更高的准确性、更好的前瞻性，它首次使人们面对耳聋从只能患病后被动治疗转为可以提前主动地预防和干预。2005年起，中国科学家以耳聋病因学研究为理论基础，利用耳聋基因诊断技术，进行了大量耳聋预防与出生缺陷干预的临床实践，实现了对整体人群（包括耳聋高危人群与正常人群）的分级分期耳聋预防与干预，形成并建立了新的耳聋整体预防思路和方法。
1 通过对药物性耳聋敏感个体的筛查和发现，可前瞻性预防药物性耳聋的发生
线粒体基因mtDNA A1555G与C1494T突变导致的耳聋主要与氨基糖甙类药物使用有关。突变携带者对氨基糖甙类药物异常敏感，低剂量使用就会出现耳鸣，甚至严重的听力下降。由于其遵循母系遗传方式，即此类突变基因的遗传只通过女性直接传给后代，如果在家族中发现一例这样的病例，可以推算出这个家族中至少有10人携带这类突变基因。通过检测，如发现母亲携带此类基因突变，可提醒其本人和后代一定要禁止使用氨基糖甙类药物，避免发生药物性耳聋；同时，在家族中确诊一例即可作为全家族的用药指导，由此阻断耳聋在家族中继续发生。至今解放军总医院已经发现携带线粒体A1555G、C1494T突变的耳聋患者350名，通过进一步的家系分析，在这些家庭发现了近3500名携带同样突变的听力正常个体，这些个体都对氨基糖甙类抗生素极度敏感，通过对他们进行详尽的用药指导，避免了进一步发生药物性耳聋，从而实现了药物性耳聋的规模化预防。
2 通过对聋人群体婚配与生育前的耳聋基因检测与遗传咨询指导，可预防“聋→聋”的垂直传递
我国耳聋群体巨大，同证婚配即“聋-聋”婚配最为常见。由于同证婚配会导致同基因型耳聋者婚配几率增加，如果没有干预，同基因型耳聋患者间的婚配持续发展会导致遗传性耳聋新生儿数量的增加。确诊为GJB2/SLC26A4耳聋的患者，在择偶时避免选择致聋基因相同的聋人以及携带者，可有效降低生育聋儿的风险率，而这种高风险的结合可以通过对聋人进行分子病因筛查并提供后续的婚育指导，从而有效防止耳聋的垂直传递。解放军总医院已为100对聋人夫妇进行了生育前耳聋基因检测，结果发现60％的夫妇至少一方为遗传性耳聋患者，34%的夫妇耳聋存在基因型冲突，其中22%的夫妇为相同耳聋基因突变致聋，后代耳聋风险率为100％；通过后续的遗传咨询与产前诊断，成功预防2例耳聋后代出生，指导帮助14对聋人夫妇生育正常听力后代。解放军总医院为410名18～20岁的耳聋青年进行了婚配前耳聋基因检测，发现22%的耳聋青年携带GJB2突变，14%的耳聋青年携带SLC26A4基因突变，11%的耳聋青年携带线粒体A1555G突变（其中50%为女性青年）。根据筛查结果，对这一群体做出了明确的婚配指导。耳聋基因检测时间从聋人生育前移至婚配前，为聋人提供了人性化的优生优育指导和耳聋预防理念。
3 通过对遗传性耳聋家庭实施耳聋产前诊断,可有效阻断遗传性耳聋在家庭中的传递
目前耳聋产前诊断对象主要是确诊为GJB2或SLC26A4耳聋的家庭，这类家庭大多数父母及其家族成员均为听力正常者，患儿为单一发病者，存在25%再生育聋儿的高风险，如果不行耳聋基因诊断，此类家庭最容易被误认为没有遗传风险，而导致有些听力正常的父母连续生育两个以上聋儿。耳聋基因诊断结合产前诊断可确保此类家庭不再生育出具有同样缺陷基因的患儿。解放军总医院已为242个遗传性耳聋家庭成功实施了耳聋产前诊断，有效预防54例聋儿出生，其余已出生的后代100%听力正常，由此将隐性遗传耳聋家庭的再生育风险由25%～50%降至于零。在准确耳聋基因诊断基础上的产前诊断，可从根本上预防和阻断遗传性耳聋，成为实现“预防耳聋出生缺陷”目标的重要手段。
4 通过将耳聋基因诊断应用范围扩大至所有人群，可实现遗传性耳聋的早发现、早治疗与一级预防
对聋人群体进行筛查和干预尚不足以从根本上阻断遗传性耳聋在整个人群中的传递和发病，通过将耳聋基因诊断应用范围扩大至所有人群，可实现遗传性耳聋的早发现、早治疗与一级预防。这体现在：①耳聋基因诊断与新生儿听力筛查相结合，可发现部分高危耳聋新生儿和迟发性耳聋新生儿。由于mtDNA A1555G与C1494T突变携带者和LVAS患者在出生时有可能表现为正常听力造成“漏筛”使这类耳聋高危患儿不能被及早发现并得到预防。筛查出的mtDNA A1555G与C1494T突变携带者能通过禁止使用氨基糖甙类抗生素有效避免药物性耳聋的发生；GJB2耳聋患者提示人工耳蜗预后良好，可提前进入听力康复程序；SLC26A4耳聋患者提示为LVAS患儿，通过采取严格防护措施，可尽量保持患儿有效听力。②通过正常人群应用抗生素前耳聋基因筛查，可将药物性耳聋预防更加提前。解放军总医院在6000例可能应用抗生素的群体中进行了前瞻性的线粒体A1555G、C1494T突变筛查，发现10例听力正常个体携带上述突变，进一步发现约100名母系亲属携带同样的突变，在这些没有任何线索的药物敏感性家庭中实现了提前预防。③通过对孕期女性进行产前耳聋基因筛查，可实现遗传性耳聋的一级预防。由于中国人常见耳聋基因突变的携带率非常高（6％），因此年轻夫妇在婚检时或生育前进行耳聋基因筛查，可及早发现药物性耳聋敏感个体及双方均为同一耳聋突变基因携带者的夫妇，通过后续指导与干预，可有效预防耳聋发生。解放军总医院为3000名孕期个体进行了常见耳聋基因的筛查，发现146人携带耳聋基因突变，携带率为4.9%，进一步分析发现12个家庭具有生育遗传性耳聋患儿的风险，经过指导和干预，避免了这些家庭生育耳聋后代。
耳聋基因诊断为当今耳科学理论与实践带来了革命性进步，同时，扩大至整个人群的耳聋整体预防与干预策略，可最大程度地减少耳聋的发生。但目前鉴于技术上的难点和高昂的成本，临床分子诊断仅限于GJB2、SLC26A4、线粒体基因（A1555G）等少数常见基因，其余已知的耳聋基因由于检出率低无法纳入临床常规。随着Illumina、SOLiD及454等新型测序平台（NGS）的出现，短时间内完成几百万甚至更多片段的大规模平行测序将成为现实，可实现对所有已知耳聋基因的同步检测，同时，随着更多耳聋基因被发现以及检测方法的不断完善，耳聋基因诊断的覆盖网将不断扩大，通过在耳聋病因学检查和预防性筛查中广泛的应用，最终可实现“减少耳聋出生缺陷，提高人口素质”的目标。